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沙龙干货 | 无菌制剂包装系统完整性(密封性)验证的科学考量
发布时间:2020-05-06 点击次数:2653 作者:亦弘商学院


亦弘商学院第22期沙龙围绕“无菌制剂包装系统完整性(密封性)验证的科学考量”线上召开,沙龙围绕注射剂包装系统完整性评估的策略和关键要素、包装完整性研究现状及存在问题、如何科学理解和应对注射剂一致性评价包装完整性技术要求等展开了分享和探讨。
 
 
一起回顾精彩的报告和讨论!


 

主旨报告



霍秀敏 主任药师(亦弘商学院课程主席/NMPA发布的相容性研究指导原则主要执笔人/ICH Q3D专家工作组成员)通过切入包装完整性的重要概念,对包装完整性评估的策略及关键要素、包装完整性测试方法的选择及验证要点、生命周期包装完整性评估及持续确认等内容进行了系统全面的解读。



一、相关概念解读


 
 



二、包装完整性评估的策略及关键要素

 

包装完整性评估的策略从“何时评估”“如何评估”入手进行分析;从包装相关、工艺相关和产品相关等角度,解读包装完整性评估的关键要素。
 


2.1 “何时评估”与“如何评估”

何时评估:始于产品开发阶段,持续贯穿于产品的全生命周期。

如何评估(评估的步骤和考量):

1. 设定最大允许泄漏限值(或泄漏率标准)。
该限值/标准的确定必须基于风险和科学的考量,而非要求越严格、灵敏度越高越好;
2. 根据限值/标准选择合适的测试方法。
方法选择需要考虑产品所处的过程阶段,例如产品在放行阶段和稳定性试验阶段的泄漏情况有所不同,在整个研发周期可能需要采用不同的方法进行泄漏检测。

 


2.2 包装完整性评估的关键要素

包装完整性评估的关键要素主要从包装相关、工艺相关和产品相关的角度展开。


包装完整性评估实际是根据“产品质量及包装泄漏率标准/最大允许泄漏限值”反推出“包装组件的质量标准”,以及保证产品在研究过程中不超过最大允许泄露限度的包装的工艺参数及无菌制剂的工艺参数。

通过在包装工艺过程中研究确定在哪一步骤进行在线控制,以最影响包装完整性的包装工艺参数、工艺步骤作为在线控制的方法和限度的最终确定依据。


 


三、包装完整性测试方法的选择及验证要点


3.1常用的包装完整性测试方法

 
 

3.2包装完整性测试方法的选择考虑


包装完整性测试方法的选择,一方面应考虑产品包装类型和产品制剂的物理形态;另一方面应考虑产品制剂的质量和稳定性的要求,即根据所设定的产品的最大允许泄漏限值选择符合灵敏度要求的测试方法。

 
 
 

3.3 包装完整性测试方法的验证要点
 

微生物挑战法、物理测试方法的验证要点及需要注意的问题
 
 
 


 

四、生命周期包装完整性评估及持续确认
 


在进行生命周期完整性评估时,包装设计、工艺开发、包装组件的选择、密封/密闭工艺的选择、对制剂工艺知识的了解等信息,以及运输、储藏、使用中的稳定性均是保证包装完整性和生命周期完整性的要素。

 

 



真正的包装完整性确认是基于先前设计和工艺开发阶段研究确认的包装材料、组件尺寸,以及验收合格的包装组件,按照密封/密闭设计,以经过验证的包装组装工艺和产品生产工艺及参数进行生产。

同时,在线控制密封/密闭关键工艺参数,剔除大于设立的泄漏率标准的包装缺陷产品。放行时进行无菌检查,货架期进行稳定性考察,以及运输、使用过程中极限条件的挑战试验。如果发生可能影响包装完整性的变更,应进行包装完整性的进一步确认。

全生命周期包装完整性的保证一定是基于良好的包装设计,对产品、包装材料/组件、工艺的理解及保持关键工艺处于受控状态。


 
嘉宾讨论

 
在霍秀敏老师的主持下,沙龙讨论嘉宾分别从无菌制剂包装完整性研究及验证现状、无菌制剂包装完整性验证存在的问题及挑战,以及注射剂包装完整性技术要求的理解与应对等做了经验分享和讨论,并形成如下基本共识。


一、无菌制剂包装完整性研究及验证现状


目前国内企业在注册阶段多数仍采用传统的微生物法和色水法(液体示踪法)进行包装完整性研究验证。有些产品发补阶段被要求增加物理测试方法,但物理方法在国内尚不普及,尚没有发布技术指南对物理测试方法的选择、方法验证项目及可接受标准等进行指导。通常企业参考美国药典附录的要求开展验证,但对验证的具体细节还有许多不明确之处。

虽然“FDA行业指南:无菌产品稳定性方案中无菌测试的替代方法——容器和密闭系统完整性测试(2008年2月)FDA Guidance for Industry:Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products(February 2008)”推荐使用物理方法,但出口欧美的无菌产品在注册阶段也基本采用传统的微生物法和色水法(液体示踪法)进行包装完整性研究验证。



二、无菌制剂包装完整性验证存在的问题及挑战

关于软袋包装完整性的物理测试方法问题:软袋完整性的物理测试方法存在包装微孔大小与方法灵敏度的关联性难以确认的问题。硬包装可以通过采取激光打孔的方式(直径0.2、0.5、2μm),较好地进行与微生物挑战法的对比。虽然塑料包装也可以进行激光打孔,但当压力增大或温度变化时,由于材料的弹性导致其孔径与微生物限度的对应性较差,可能导致假阳性结果。

关于物理测试方法与微生物方法的对比问题:物理测试方法与微生物方法进行对比是确认并建立物理测试方法的泄漏率和微生物风险的相关性,USP没有强制要求一定要使用物理测试方法与微生物方法进行对比,只说明了不同情况下物理方法的有效性和无效性。即如果物理方法的检测限远远低于最大允许泄漏限值,根据科学常识,则没有必要与微生物法做对比。若产品没有建立最大允许泄漏限值,则需要进行物理方法与微生物方法的对比,以证明物理方法的可替代性。


三、如何科学理解和应对注射剂一致性评价包装完整性技术要求

 
国家药监局发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》已明确提出包装完整性技术要求,包括包装系统完整性(密封性)验证纳入生产工艺验证;同时在稳定性考察中明确“稳定性考察初期和末期进行无菌检查,其他时间点可采用包装系统完整性(密封性)替代,包装系统密封性可采用物理完整性测试方法(例如压力/真空衰减等)进行检测,并进行方法学验证。鉴于目前国内外尚无针对包装密封性测试方法的选择和方法验证的技术指南,企业在开展研究时可参考美国药典附录1207的基本原则,基于对产品工艺、包装及产品质量的理解,基于科学和风险选择合适的物理测试方法并进行方法验证,同时阐述方法选择和验证的科学依据。期待我国能尽快出台相关指导原则,以指导企业进包装完整性开发、验证及全生命周期的管理。


沙龙问答

 
Q1: 是否需要开展生物挑战试验验证物理方法检测限的合理性?
 
物理方法应根据产品的包装类型及产品的物理形态选择,再依据产品的理化特性及微生物属性要求最终确定,而物理方法的检测限则要低于建立的产品包装最大允许泄漏限值。是否需要微生物挑战法验证物理方法检测限的合理性,主要基于设定的产品包装最大允许泄漏限值。
 
如果产品包装最大允许泄漏限值远低于微生物侵入的风险,则无需进行微生物挑战试验验证,即无需进行物理方法和微生物方法对比;如果产品包装最大允许泄漏限值与微生物侵入的风险接近,或没有建立最大允许泄漏限值,则应进行微生物挑战试验,并进行物理方法和微生物方法对比,如研究结果显示物理方法的灵敏度高于微生物方法,则可以采用物理方法替代。
 
另需要说明的是,并非采用的物理方法的灵敏度越高越好。因为灵敏度越高,方法的成本也就越高,方法一定要与检测要求相适应。

 
Q2: USP<>1207.1《产品生命周期包装完整性测试方法的选择与验证》(PACKAGE INTEGRITY TESTING IN THE PRODUCT LIFE CYCLE—TEST METHOD SELECTION AND VALIDATION)规定特异性检测时应“制备空白样品,避免干扰”。对于包装完整性测试,空白样品应该怎么理解?
 
USP所指的空白样品,与测试方法、测试样品和检测信号等相关,其目的在于避免上述相关因素的干扰。如果测试方法相关因素无干扰或无法判定干扰,则无需考虑设置空白样品。
 
色水法—光度法:属于定量测定方法,进行样品测试时应扣除本底,进行基线校正,空白样品为不含色水的制剂;
 
真空衰减法:该方法的检测信号是真空压差的变化。因此,可以在阴性样品和孔径设定好的阳性样品基础上,分析压差的变化情况,根据压差区分阳性样品和阴性样品,进行样品测试时则无需考虑空白样品。

 
Q3: USP<1207>《无菌制剂包装完整性评估》中规定硬质容器最大允许泄露限值可以采用0.1-0.3μm。具体如何开展试验?
 
首先,包装最大允许泄漏限值是依据产品的理化特性及微生物属性要求确定,具有产品针对性。最大允许泄漏限值的设定可参照PDA Technical Report No. 27 Pharmaceutical Package Integrity (1998)。开展完整性评估时,一定要先依据产品的理化特性及微生物属性要求建立泄漏率标准(或最大允许泄漏限值),然后根据泄漏率标准进行包装完整性研究及验证,用验证结果证明产品在受控的状态下生产,可以确保其在运输、储藏及使用过程中的包装完整性,也就是没有超过最大允许泄漏限值的泄漏。如不建立最大允许泄漏限值,直接采用0.1-0.3μm也可以,该限值默认可以保证无菌产品的理化特性和无菌性。
 
采用0.1-0.3μm作为最大允许泄漏限值,就要选择灵敏度可以达到该限值的检测方法,例如氦质谱法,并进行相应的方法学验证。此时可以不进行物理方法和微生物方法相关性研究,因此限值已知远较微生物方法灵敏,进行合理性说明即可。


Q4:包装完整性测试应该在每年的产品有效期末测定,是指产品的有效期吗?整个验证流程是否与工艺验证同步进行?
 
FDA指南“Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products(February 2008)”推荐在上市前及上市后稳定性试验方案中增加包装完整性检查,包括初始时间点和效期末时间点。按照稳定性方案测试的时间点,在12月的时间点和有效期末的时间点,或者按照相应的监管要求。
 
包装完整性验证包含两方面的内容,一是包装完整性验证,二是完整性测试方法验证;在稳定性期间不同时间点或有效期末的包装完整性考察属于包装完整性验证工作的范畴,采用的是经验证可行的完整性测试方法。

 
Q5: 在开展物理方法和微生物方法的比对时,使用毛细管(内径10μm,长度5mm)方式制作阳性样品,在微生物方法中为阴性(未见有菌生长)。是否有相关的经验可以借鉴?
 
使用毛细管(微型管)法制备阳性样品,其毛细管的长度、管内是否含有气体,都会对微生物的侵入产生较大的影响,并可能产生假阴性的结果;故阳性样品的制备非常重要,一方面要尽量模仿产品实际泄漏的情况,一方面要避免产生假阴性结果的影响因素,如避免毛细管过长(尽量接近包材本身的厚度)或避免管内含有气体。另外,还可以在外部施加一定的压力,以保证微生物的检出概率。

 
Q6: 在开展微生物法和色水法对比研究时,两种方法在5μm和10μm孔径下,阳性样品的通过率均为100%。根据以上结果,是否需要进一步开展2-3μm的微生物挑战试验?
 
传统意义上无菌制剂的包装完整性是指其能够通过微生物挑战试验验证。一般参照USP <1207.1> 和USP <1207.2> 确定微生物挑战法的检出限指标分级,进而参照USP <1207.1> 中“表1-包装完整性测试方法泄漏检测指标”,对应选择合适的泄漏孔径,孔径的选择无须迎合微生物的尺寸;然后制备阳性样品和阴性样品,进行相应的方法验证。
 
如拟采用色水方法进行替代则应进行二种方法的灵敏度比对,验证色水方法的检测限是否低于微生物方法。

 
Q7: 目前中国GMP、欧盟GMP和USP1207均提出熔封类包装需进行100%检漏。哪些包装可以定义为“熔封类”?除了玻璃安瓿、塑料安瓿,其他软塑包材在制袋过程中涉及焊接成型工艺(如软袋、多室袋)或者焊盖封口(如直立式聚丙烯输液袋)的,是否也归为熔封类?
 
以往熔封类主要是指安瓿瓶。PDA No.30技术报告熔封类包括塑料和玻璃安瓿,以及吹灌封包装(BFS)。2020年2月EMA GMP附录1(第二版征求意见稿)指出熔封后的容器包括BFS(吹灌封)、FFS(成型罐装密封)、小容量和大容量注射剂袋、玻璃安瓿、塑料安瓿等,均需进行100%检漏。
 
以上信息可供参考,特别是要关注我国监管机构的界定及相关要求。

 
Q8: 关于灵敏度的判断标准:USP1207中举例提到检出率略低于100%(如95%)对应的阳性孔径为该方法的灵敏度,国内会如何要求?低于100%的检出率为80%或者更低,能否被认可?
 
USP <1207> 标称的灵敏度孔径需保证95%的检出率,如大于该孔径,必须实现检出率100%。从科学上讲,低于100%的检出率为80%或者更低作为检测限,产生的结果难以作出判断。鉴于目前我国尚未有相关的技术指导原则,USP <1207> 规定的灵敏度标准是可借鉴的参考;如国家局出台相应的技术指导原则,应以我国的技术指导原则为准。

 
Q9: 生产过程中包装完整性检测,对抽检的数量是否有相关的规定?
 
在生产过程中包装完整性检测一般为初期、中期和末期,根据批量、包装规格的不同,设定不同的抽样标准。暂无统一的尺度要求。

 
Q10: 想了解质量提取法及其局限性,和真空衰减法比较,哪个应用范围更广?
 
质量提取法仅适用于液体产品,不要求是否具有顶部空间;而真空衰减法适用于有顶部空间的且充有保护性气体的产品,液体和固体产品均可;二者的包装类型均要耐受压差,均在真空环境下试验,前者测定质量损失,后者测定真空度衰减;质量提取法和真空衰减法适用的产品类型、包装类型不同,要根据产品的特点和包装类型选择合适的物理测试方法。



 

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