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亦弘研究 | 美国非处方药专论路径
发布时间:2020-12-16 点击次数:157 作者:研究中心



专论路径是一种将未上市产品直接注册为非处方药的简化路径。美国的专论路径规定,按照既定标准和程序评价为安全、有效的一些活性成分可收入OTC专论中,企业研发生产含这些活性成分的药品时,符合专论要求即可直接以OTC身份上市,无需FDA审批。美国建立专论路径较早,也比较具有代表性。

 

本期将从美国专论路径的出台背景“溯源”,共同梳理该制度的程序、内容和要求,展开美国专论制度的详细介绍。

 

 
研究背景
 

 

药品分类管理是指药品监管机构基于对药品安全性、使用历史和经验以及适应症等方面的考量,将药品分为处方药与非处方药(Over the Counter,OTC),并分别作出相应的管理规定。非处方药主要用于一些轻微疾病的治疗,具有安全性好、滥用和误用风险低等特点,消费者不需要医疗专业人员开写处方即可购买,并按照药品标签及使用说明进行自我药疗,这对于保障公众健康、降低医疗支出具有重要意义。

 

尽管全球各药品监管机构对于非处方药身份认定路径的管理规定不尽相同,但大体上可概括为以下3种,见表1。
 

表1 各国非处方药身份认定路径及含义

 

 

目前,美国、日本、加拿大、澳大利亚等国家以及我国台湾地区均建立了OTC专论路径。以下将对美国OTC专论路径进行重点研究和介绍。
 


美国的OTC专论路径
 

 

在美国,非处方药身份可通过新药申请(New Drug Application,NDA)程序或OTC专论(OTC Drug Monograph)程序获得认定。把一个未收入OTC专论的未上市产品直接注册为非处方药,或把已上市处方药转换为非处方药均需采用新药申请程序,由美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)针对具体产品进行安全性和有效性评价。对于已列入OTC专论的未上市产品,则可以采用OTC专论程序直接注册为非处方药,专论程序无需经过FDA审评,但在专论建立过程中,FDA会组织专家团队针对拟收入专论的活性成分进行安全性和有效性评价。

 

 

1   专论路径建立的背景

 

在二十世纪七十年代初,美国市场上有数以10万计的OTC药品其中不乏鱼龙混杂的产品,为保证患者用药的安全性、有效性,亟需进行整顿。由于药品数量庞大,逐一进行审评是不可行的方法。为高效审评这些产品,FDA建立了治疗分类系统,并分别建立各治疗分类的OTC专论。
 
FDA于1972年启动了非处方药审评计划,并组建了各治疗分类咨询小组进行审评。每个小组既有来自药理学、病理学、毒理学等领域的专家,也有行业代表和消费者代表。咨询小组负责评估可获得的数据,包括各利益相关方提交的安全性和有效性数据,并将所评价的药品分成三类:(1)Ⅰ类:对于声明的用途来说公认是安全有效的药品(Generally Recognized as Safe and Effective, GRASE);(2)Ⅱ类:对于声明的用途来说不被公认为安全有效,或者适应症不能接受的药品(Not Generally Recognized as Safe and Effective, NGRASE);(3)Ⅲ类:对于声明的用途来说,安全性、有效性证据不足,暂时不能够划归为GRASE或NGRASE的药品。
 
Ⅰ类药品安全、有效,经进一步审定后可纳入OTC专论;Ⅱ类药品在某些方面不能为消费者接受,FDA不强制淘汰此药品,只是规定不能作为OTC专论产品进行管理;Ⅲ类药品是在评审过程中,安全性、有效性数据不足,需要进一步补充完善的药品。如果想把Ⅲ类升级为Ⅰ类,药品生产商就必须做进一步研究以满足所需的各种资料要求。
 
GRASE药品是一个很重要的概念。确认一个产品为GRASE需要满足以下3个条件:(1)特定药品必须经过充分和良好控制的临床研究以证实安全、有效;(2)这些研究必须发表在专家可获得的科学文献中;(3)基于这些发表的研究,专家公认产品对于其拟定用途是安全有效的药品。至少,能够被认定为GRASE的产品必须得到批准新药申请所需的相同质量和数量的科学和/或临床数据的支持。
 
FDA非处方药审评计划的独特之处在于:(1)对活性成分而非具体产品进行评价,提高了审评效率;(2)进行评价时保留已上市OTC药品的市场合法性,不影响其销售;(3)评价过程完全公开,广泛征求制药商、销售商和消费者等利益相关方的意见,保证了审评结果的科学、公正。

 

 

 OTC专论的制定程序
 
美国OTC专论制定的流程包括以下3个阶段,如图1所示。
 
(1)拟议规则制定的提前通知(Advanced Notice of Proposed Rulemaking,ANPR):各利益相关方提交某类药品已公开或未公开的数据和资料,各咨询小组基于可获得的数据进行审评,监管机构以ANPR形式发布咨询小组的审查结论。
 
(2)暂定的最终专论(Tentative Final Monograph,TFM):监管机构根据咨询小组对成分的审查结论、公众意见以及获得的新数据对各类药品中活性成分进行审查,发布暂定的最终专论。
 
(3)最终专论(Final Monograph,FM):FDA评估收到的公众意见,包括对TFM的反馈意见及更新的数据,发布最终专论。

 

图1 美国非处方药专论建立程序

 


 

在OTC专论建立的过程中,前后两个阶段之间会有60~120天的征求意见时间,以保证各利益相关方可以有充分时间提交意见;在第一个阶段完成后的1年内,任何利益相关方可以向有关部门提供新的数据和资料,对可能被专论排除的情况进行补充。最终专论通常会在颁布1年后正式实施。

 

 

3   OTC专论的治疗领域

 

美国联邦法规(Code of Federal Regulations, CFR)中,把OTC专论划分为26个治疗领域:(1)抗酸剂;(2)泻药;(3)止泻产品;(4)催吐剂;(5)止吐药;(6)止汗剂;(7)晒伤预防和治疗产品;(8)维生素和矿物质产品;(9)抗菌产品;(10)治疗脂溢性皮炎药;(11)口腔卫生辅助用品;(12)顺势治疗药;(13)补血药;(14)支气管扩张剂和抗哮喘产品;(15)镇痛药;(16)镇静剂和助眠剂;(17)兴奋剂;(18)镇咳药;(19)抗组胺药;(20)感冒药;(21)抗风湿产品;(22)眼科产品;(23)避孕产品;(24)月经药;(25)洁齿制品及牙科产品,如止痛药、防腐剂等;(26)其他(不属于以上治疗类别的所有其他非处方药)。

 
 

4    OTC专论的格式和内容
 
美国OTC专论由以下四个部分组成。
 
总则(Subpart A):包括范围和定义。范围中说明这类产品作为GRASE药品,且不被错误标识需符合的一般条件;定义是对专论中涉及的药物类型进行名词解释。
 
活性成分(Subpart B):列出活性物质的化学名称、含量浓度、治疗剂量,复方制剂标明各主要活性物质的名称、含量浓度等。
 
标签(Subpart C):描述产品的适应症、用法用量、对特定年龄群体的剂量要求、警告、避免药物间相互作用的注意事项等。专论也可能收入供专业人员使用的标签,相对于供公众使用的标签包含有更多信息。
 
检测(Subpart D):列明成品的检测要求。

 
 

5   OTC专论的修订机制
 
最终专论发布后并不是一成不变的,可以由监管机构主动或应任何有关人士的请求而修改,根据需要增加、修订或删除成分、标签及其他相关信息,以保证专论的持续更新。目前,OTC专论的修订可以通过以下2种途径。

 

5.1 公民请求

 
根据美国的联邦法律,企业和个人可以在专论制定的任何阶段申请修改或废除OTC专论中所涵盖的“情形”。所谓“情形”是指药物活性成分、剂型、规格、给药途径和适应症等。如果所提申请有足够的说服力,FDA会对专论做相应的修订乃至撤销。这一途径向公众开放,无需付费,但耗时比通过NDA路径批准上市的情形更长。
 
需要注意的是,拟将在1972年5月11日之后,也就是FDA开始实施非处方药评价之后在美国上市的OTC“情形”,或者没有任何美国上市经验的OTC“情形”纳入OTC专论,不能采用公民请求路径,必须根据21 CFR 330.14的规定,通过提交时间和范围申请(Time and Extent Application,TEA)来确定该“情形”是否能够纳入OTC专论。
 
5.2 申报TEA
 
自1972年启动非处方药评价工作开始到2002年,FDA把所有在美国第一个申请上市的非处方药,或者对已上市非处方药开发的新使用“情形”均作为“新药”对待,即必须采用NDA程序,而且,FDA不认可在美国以外的任何非处方药使用经验。2002年,FDA修改政策,在OTC专论程序中增加了一种新的申报方式,即TEA申请。根据这项政策,非处方药及新的使用“情形”不一定需要申报NDA方能上市,申请人可以申报TEA请求确定某一“情形”是否可以纳入OTC专论。根据21 CFR 330.14(b)规定,TEA申请需满足所规定的使用时间与使用范围的要求。“时间”定义为至少应在同一个国家连续5年销售,“范围”定义为足够的销售量。FDA通常会在接受TEA申请后1年内做出决定。申报TEA也无需付费。
 
TEA政策不但为非处方药上市增加了新的标准和程序,更重要的是从此以后,美国以外的非处方药使用经验也被FDA承认和接受。申请人可把在其他国家或地区已经销售多年,但没有在美国上市的非处方药通过TEA申请将其纳入OTC专论,从而规避耗资巨大的新药申请路径。

 

 

6   美国专论路径的挑战及应对

 

非处方药审评计划已经被证明是FDA进行的最大和最复杂的监管计划之一,OTC专论路径经过30多年的实施,现已在26个治疗领域中制定出大约88个专论,涵盖了成千上万个在美国销售的非处方药。2017年9月,FDA对非处方药监管现代化问题进行了阐述,认为OTC产品在医疗保健系统中发挥越来越重要的作用,虽然当前的制度为消费者提供了广泛的OTC药品,但是OTC药品的科学监管变得更具挑战性,OTC专论药品的监管框架也更加难以管理。
 
当前制度的挑战包括多个方面:(1)需要通过繁琐、冗长的多步骤流程来收集和评估数据,完成OTC专论的安全性和有效性审评的过程效率低、耗时长;(2)对新产品通过OTC审评上市有限制;(3)FDA履行职责的资源有限;(4)在应对紧急安全问题方面的速度和灵活性有限;(5)与科学发展保持同步的挑战,以及适应创新的挑战。
 
为应对挑战,FDA、行业内及其他利益相关者讨论了一系列的潜在变革:(1)简化制定OTC专论和修改现有专论的流程;(2)提供快速应对紧急安全问题的特殊机制;(3)消除创新的一些障碍,为FDA审评提供更灵活的过程;(4)减少未完成专论的积压。这些改革可以简化流程,但不能解决资源挑战问题。基于资源视角看待专论路径面临的挑战,近几年,FDA也在考虑实施非处方药专论使用者付费计划,并从2016年起与行业内进行了多次讨论。拟议的OTC专论改革和使用者付费计划旨在解决上述监管挑战问题,并为公共卫生和监管行业提供收益。

 

 

课题研究团队
 

课题负责人

陈   震

郑州大学药学院教授,亦弘商学院研究员

 

课题组成员(按姓氏拼音排序)

陈   宁

亦弘商学院研究助理

邓万和

西安杨森制药有限公司注册事务部总监

杜   逸

欧力士亚洲资本高级副总裁,医疗大健康部门主管

何一妮

葛兰素史克消费保健业务大中华区法规事务部高级总监

贾   卡

原惠氏制药有限公司注册事务负责人

贾颖君

百特(中国)投资有限公司注册事务副总监

李丽华

百洋医药集团有限公司市场管理总监

栗艳彬

百济神州(北京)生物科技有限公司药品注册项目管理总监

孟晓峰

人福普克药业(武汉)有限公司总裁

潘红波

赛诺菲(中国)投资有限公司药政事务部药政事务高级总监

沈梦娟

亦弘商学院研究助理

陶巧凤

浙江省食品药品检验研究院副院长

田春华

国家药品不良反应监测中心基本药物处处长

汪   鳌

中国非处方药物协会秘书长

王冬妮

拜耳医药保健有限公司保健消费品部药政事务高级经理

王   璐 

艾昆纬企业管理咨询(上海)有限公司产品总监

杨建红

亦弘商学院研究员

叶   真

北京金象大药房医药连锁有限责任公司总药师

张   苒

北海康成(北京)医药科技有限公司药政负责人

张彦彦

亦弘商学院教务部副主任/副总监

赵   芬

原人福普克药业(武汉)有限公司高级质量经理

郑瑞霞

参天制药(中国)有限公司公司事务部执行副总监,注册部负责人

 

项目管理

杨建红

亦弘商学院研究员

 

课题委托单位

中国食品药品国际交流中心

 

课题支持单位

上海强生制药有限公司

拜耳医药保健有限公司

葛兰素史克日用保健品(中国)有限公司

重庆植恩药业有限公司

东北制药集团沈阳第一制药有限公司

 
 

致  谢

 

感谢课题委托单位及支持单位在研究过程中给予的大力支持,感谢课题组成员以及研究过程中给予帮助和支持的业界同仁,感谢您的观点和经验的分享!

 

声  明

 

本篇内容摘自亦弘商学院《非处方药管理制度研究课题研究报告》。转载联系我们,引用注明来源,侵权追究责任。

 
 

相关链接:

亦弘研究 | 非处方药管理制度研究课题系列成果

 
 
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