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师说 | 谢雨礼博士:以史为鉴,回顾1918年美国流感疫苗开发的闹
发布时间:2020-02-25 点击次数:210 作者:谢雨礼


新冠疫情爆发以来,中国医药界反应迅速,目前有近200项目临床研究,希望在最短的时间内找到有效的疫苗和药物。但是一哄而上的临床研究也引发了业界的担忧。疫情期间,容易出现恐慌和“病急乱投医“的现象。新的疫情爆发,前期对病情认识不足,犯错是难免的。比如,早期的新冠病人很多被当作流感治疗。但作为专业人员,随着疫情的进展,认识的加深,特别需要发挥自我否定,实事求是的精神。临床研究的目的是治病救人,心怀侥幸,报喜立功,蹭热点的心理特别可怕,带给病人的只有雪上加霜。专业人员还要善于总结和反思,甚至形成标准和制度,以便更好地应对将来的疫情。本文试图回顾1918年流感大爆发时期,美国疫苗开发的历史,以及他们卫生部门和专业人员的应对,希望对我们有所借鉴(1)
 

 

谢雨礼 博士

苏州偶领生物医药有限公司总经理
亦弘商学院药物研发管理课程教授

 



在新药和仿制药开发方面具有丰富经验,熟悉国际国内法规、政策和市场。曾任哥伦比亚大学医学院与Merck联合实验室项目主管,从事项目评价和新药研发工作。回国后,曾先后担任扬子江药业集团上海研究所所长、日本大冢上海药物研发中心副总监、药明康德CMC办公室主任及制剂部运营主管等职,从事新药立项、项目管理以及市场研究等工作。

 
 
 



 

早期“病急乱投医”

 
 

1918年史上最可怕的流感大爆发,最终全球有三分之一的人口感染,5千万人死亡。作为全美最大的城市,纽约市这年秋天面临前所未有的危机:每天官方报告的新增感染4-5千人,死亡高达600人。10月2日这一天,纽约市卫生系统负责人Copeland医生在例行的媒体见面会上宣布了一个令人振奋的消息,卫生局下属的实验室,在主任William H. Park的领导下研发出了可以预防流感的疫苗。
 

10月12日,Park在纽约医学杂志上公开了疫苗研发的细节。他们从病人身上分离到流感嗜血杆菌,它是1892年由Pfeifer博士在瘟疫中发现的,所以又叫Pfeifer氏菌(Pfeifer’s bacillus)。他们推测Pfeifer氏菌是这次流感的罪魁祸首,于是培育了Pfeifer氏菌,加热灭活后,动物注射可以产生抗体。在几个实验室工作人员身上试验,发现有免疫反应。没有更多的试验,纽约市卫生部门决定将疫苗发放给天然气公司14000名员工和美国钢铁公司275000名员工注射,以及供私人医生使用。
 

Tufts医学院的Leary教授又进一步改进了Park疫苗的生产工艺,包括三株Pfeifer氏菌,通过灭活和化学处理,产品质量更加稳定,得到了广泛的应用。随着疫情的进展,人们对Pfeifer氏菌导致流感的信心下降,开发的疫苗大多是混合物,将常见的肺炎球菌(pneumococci)和链球菌(streptococci)纳入。最有名的是梅奥医学中心教授Edward C. Rosenow开发的多组分疫苗。Rosenow认为流感的致病原因有争议,但细菌疫苗至少可以用来预防二次感染。而且,疫苗的组分要与当地病人分离的细菌保持一致,并随着疫情的进展不断调整成分。

 

Park,Leary和Rosenow的疫苗是当时使用最广泛的疫苗。但是,美国当时的疫苗开发并没有统一的标准,严谨程度也大相径庭。美国各地的私人诊所,医学院,制药公司等都是八仙过海,各显神通。比如,匹兹堡医学院根据Park的方法,分离了13株Pfeifer氏菌,制做了疫苗,在几只动物和2个人身上做了试验,即交付红十字会发放给了匹兹堡的居民。从研发到发放只用了一个星期的时间。据记载,布鲁克林的一个名叫Horance Greeley私人医生,自制了8升疫苗,并通过同行在病人中广泛使用。制药公司储存的,针对其他病的疫苗,在恐慌情绪下,也都供不应求,甚至需要给销售回扣才能拿到货。一个叫Exner的医生给430个工人接种了六年前开发的肺结核疫苗,宣称无一人感染流感,并批评开发新的疫苗是浪费时间。基于这个结果,一个叫Far Rockaway的小镇给7000居民提供了这个肺结核疫苗。


 

疫苗乱象引起警觉
 
 

疫苗使用的乱象很快就引起了科学家和卫生部门的警觉。这些形形色色的疫苗,大多数在媒体上宣称有效。美国公共卫生官员(Surgeion General)Rupert Blue针对这一现象发布了公开警告:当前使用的疫苗都是试验性的,提醒公众注意。这样,证明疫苗有效的证据就变得非常重要。然而,什么叫有效,医学专家始终无法达成一致。当时,有效的证据大多类似于上面提到的,宣称肺结核疫苗有效的Exner医生那样:接种人群的感染率比未接种人群的感染率低。

 

随着时间的推移,质疑疫苗有效性的报道越来越多。罗德岛州的Harry Barnes报道,如果排除那些隔离在学校,感染风险低的儿童,Leary疫苗没有显示任何保护作用。纽约州卫生部门科学家August Wadsworth也发现,无法分辨Park疫苗的效果和感染风险低的因素,因为有效的数据大多来自隔离措施严格的人群。而且,试验人群信息越全面的试验,疫苗有效的几率越小。

 

有关疫苗有效无效的争论,分水岭的研究来自美国公共卫生科学家George McCoy领衔的团队。他们非常小心地设计了试验,测试了最广泛使用的Rosenow疫苗。试验中,他们在同一个精神病院,使用了单批次疫苗。分组时考虑了年龄,性别。为了平衡感染风险,每个病房的病人交替入组。试验结果表明Rosenow疫苗没有任何保护作用。当年美国公共卫生年会上,George McCoy首先开炮,向听众展示了Rosenow疫苗无效的研究。Rosenow在会上也做了辩护,展示了疫苗有效的证据。权威医学杂志JAMA发表了他们二人的文章,但是在评论中指出Rosenow的研究比较模糊,缺乏关键的细节。在这之后,至少专业杂志有关疫苗研究的结论更加谨慎。


 

反思和制度建设


 

在这场争论中,最早推广Pfeifer氏菌疫苗的William Park展示了自我纠错的勇气,与George McCoy一起,成为否定细菌疫苗的,发声最多的专家。二位科学家意识到影响疫苗试验的因素太多,没有试验标准,就没有可靠的证据。比如,许多疫苗试验,接种的人群多是在疫情爆发的后期,而对照组主要是前期未接种的人群。疫情爆发的后期,病毒已经感染了易感人群,留下来的人群抵抗力本来就比较强,所以疫苗的效果不可靠。Park和McCoy最终推动美国公共卫生协会制定了疫苗试验的4条标准:1)接种和未接种的人数必须相当;2)两组的感染风险必须相当,主要考虑因素包括年龄,性别和暴露史等;3)试验期间,两组的暴露时间和强度必须相当;4)两组的试验必须在疫情爆发的同一时期进行。这一标准很快就被同行接受,人们逐渐达成共识:1918年爆发的流感可能不是细菌引起的(直至1933年才确定是病毒性流感),细菌疫苗对流感二次感染的保护作用也没有可靠的证据。

 

McCoy在1919年发表的一篇综述中提到,这个标准的制定是参考了英国有关伤寒和霍乱疫苗研究文章。英国是“双盲,随机,安慰剂对照”为核心的现代临床设计理念的发源地。这些理念建立不是一蹴而就的,而是一个进化和逐步完善的过程。美国疫苗研究的4条,结合实践,对英国早期临床设计进行了修订,可以算是现代临床设计的启蒙文件之一,具有重要的历史地位。二战之前几十年内,一直是美国疫苗研究的金标准。直到1943年,美国才进一步提高了标准,开展了第一个“双盲,随机,安慰剂对照”的疫苗临床试验。
 

 

结  语

 
 

100年前的条件和科学水平与当前无法相比,但以William Park为代表的美国科学家所展示的勇于纠错,实事求是的精神永远不会过时。特别是事后的反思和制度建设值得我们学习。有人说多难兴邦,如果不会反思,没有制度建设,那就只剩下多难了,何来兴邦?

 

 

参考文献

1. Eyler JM.The fog of research: influenza vaccine trials during the 1918-19 pandemic. J Hist Med Allied Sci. 2009 Oct;64(4):401-28

 

 

 

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