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师说丨洪明晃:新版GCP的主要变化及影响
发布时间:2020-05-25 点击次数:960 作者:洪明晃




在第十期亦弘云课堂,学院临床研究管理课程建设委员会委员、中山大学肿瘤医院临床研究部洪明晃教授,根据自身多年的临床、临床研究及其管理工作经验,针对新版GCP的变化与要求,以及在试验实施过程中如何更好地落实GCP等内容,分享了自己的见解和经验。

 

 

洪明晃 教授

中山大学肿瘤医院临床研究部教授、主任医师、博士生导师
亦弘商学院临床研究管理建设委员会委员

 

拥有多年药物临床试验的实施与机构管理经验,对临床流行病学/DME和循证医学有深入研究;鼻咽癌科教授、主任医师、博士生导师,是鼻咽癌早诊早治、临床分期、综合治疗等领域的专家。先后在中山大学医学院科研设计、测量、评价(DME)教研室,中山大学肿瘤医院鼻咽癌科,中山大学国家药品临床研究基地任职。2008年起就职于中山大学肿瘤医院药物临床试验研究中心/国家药物临床试验机构,担任国家十一五科技支撑计划、国家十五攻关项目、广东省科委重点攻关课题等多个项目负责人。曾获得2001年国家科技进步二等奖(第2完成人)。中国GCP修订工作组成员。

 
 

 


 

本次GCP自2015年底启动修订以来,经过两次征求意见,历时四年多,在2003版基础上,参照ICH GCP等国际规范,并结合中国实际情况与实践经验,进行了重新修订。由国家药监局和国家卫健委联合发布,也更有利于医疗机构与伦理委员会的管理以及基本医疗的保障。相较于2003版,2020新版GCP内容更加丰富、要求更高、可操作性更好,受试者保护、试验各方职责、质量体系、医疗保障、合规性要求等都是重中之重。
 

各版GCP框架比较 ©洪明晃教授课件
 
 

 
 

新版GCP变化重点内容讨论

 

 

一、总 则

 

 

“真实”一词,在此有两方面内容,对监管部门意味着打假,而在统计学中,对应数据的两个维度——真实、可靠。

 

©洪明晃教授课件

 

 

 
 

第三条  药物临床试验应当符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求,受试者的权益和安全是考虑的首要因素,优先于对科学和社会的获益。伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施。

 
 

“受试者的权益与安全是考虑的首要因素”不难理解,此处变化在于将“伦理委员会”改为“伦理审查”,“知情同意书”改为“知情同意”,强调两个动作,并将其作为保障受试者权益的重要措施

 

此外,强调药物临床试验应当有充分的科学依据且应权衡受试者与社会的预期风险和获益;强调“医学判断”与“临床决策”必须由临床医生做出,需兼具重要性和严肃性,工作中CRC、研究助理为关注重点。


 

(八)合同研究组织,指通过签订合同授权,执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位。

 
 

CRO通常承担申办方的任务,新版加入“研究者”,CRO能否承担研究者的事务?合同研究组织是否包括SMO?依旧是值得我们讨论和思考的问题。我个人认为,同一个项目中,申办方与研究者不应同时将任务交给同个公司,临床试验的实施应当遵守利益冲突回避原则也是GCP中新的关注点。

 

 

术语及其定义

 
 
(六)研究者,指实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人。

 
 

项目实施过程中,研究者或PI对试验质量与受试者权益安全负总责,强调研究者的责任。部分用词、用语的调整、统一也需要注意。

 

©洪明晃教授课件

 

 

 
 

伦理委员会

 

 

03版的伦理委员会要求收录在受试者权益保护章节,本次单列一章,受试者权益保护相关内容则放入各个章节。

 
 

第十二条 伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全,应当特别关注弱势受试者。
(二)伦理委员会应当对临床试验的科学性和伦理性进行审查。
(四)为了更好地判断在临床试验中能否确保受试者的权益和安全以及基本医疗,伦理委员会可以要求提供知情同意书内容以外的资料和信息。

 
 

本次强调“特别关注弱势人群”,强调科学性和伦理性的关联,并结合国内情况,首次强调“基本医疗”,IEC应增强“医疗”方面的审查能力。

 

非治疗性临床试验,可能有以下几种情况,需特别关注监护人签署ICF的伦理学问题及法律法规。

 

本次强调“特别关注弱势人群”,强调科学性和伦理性的关联,并结合国内情况,首次强调“基本医疗”,IEC应增强“医疗”方面的审查能力。

 

非治疗性临床试验,可能有以下几种情况,需特别关注监护人签署ICF的伦理学问题及法律法规。

 

而针对受试者补偿,不但要写清楚补偿方式、数额和计划,还要求申办者和研究者及时兑现。

 
©洪明晃教授课件

 


 

第十二条
(十一)伦理委员会应当关注并明确要求研究者及时报告:临床试验实施中为消除对受试者紧急危害的试验方案的偏离或者修改;增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变;所有可疑且非预期严重不良反应;可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息。

 
 

临床试验过程中并非所有的方案偏离都要报告IEC,但所有的SUSAR必须报告。

 
 
第十三条  伦理委员会的组成和运行应当符合以下要求:
(一)伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求。

 
 

因大多数IEC、受试者在医疗机构内,故IEC的委员组成、备案管理应符合卫生健康主管部门的要求。

 

 

研究者

 

 

第十六条  研究者和临床试验机构应当具备的资格和要求包括:
(一)具有在临床试验机构的执业资格;具备临床试验所需的专业知识、培训经历和能力;能够根据申办者、伦理委员会和药品监督管理部门的要求提供最新的工作履历和相关资格文件。
(六)研究者和临床试验机构授权个人或者单位承担临床试验相关的职责和功能,应当确保其具备相应资质,应当建立完整的程序以确保其执行临床试验相关职责和功能,产生可靠的数据。研究者和临床试验机构授权临床试验机构以外的单位承担试验相关的职责和功能应当获得申办者同意。

 
 

强调研究者的执业资格,多点执业或刚引进的研究者,应注意其执业资格是否具备,职称未提要求,但《药物临床试验机构管理规定》中提到,主要研究者应当具有高级职称。在授权他人时,也应注意其资质与能力,并进行管理,授权机构以外的,还要获得申办者同意。

 

所有研究人员首先得有资质,并被授权。

 

新版GCP中,强调了研究者的“医疗责任”,并对于受试者基本医疗的保障再次提起注意。

 

强调研究者的执业资格,多点执业或刚引进的研究者,应注意其执业资格是否具备,职称未提要求,但《药物临床试验机构管理规定》中提到,主要研究者应当具有高级职称。在授权他人时,也应注意其资质与能力,并进行管理,授权机构以外的,还要获得申办者同意。

 

所有研究人员首先得有资质,并被授权。

 

新版GCP中,强调了研究者的“医疗责任”,并对于受试者基本医疗的保障再次提起注意。

 

©洪明晃教授课件
 

 


 

第十九条  研究者与伦理委员会的沟通包括:
(一)临床试验实施前,研究者应当获得伦理委员会的书面同意;未获得伦理委员会书面同意前,不能筛选受试者。


 

 “预筛”、“储存”病人,可能影响他们的权益和安全。


 

第二十条  研究者应当遵守试验方案。
(四)为了消除对受试者的紧急危害,在未获得伦理委员会同意的情况下,研究者修改或者偏离试验方案,应当及时向伦理委员会、申办者报告,并说明理由,必要时报告药品监督管理部门。
(五)研究者应当采取措施,避免使用试验方案禁用的合并用药。

 
 

“紧急危害”的处理,是把受试者的安全放在首位,这一点在ICH GCP中也有强调。“合并用药”的问题,颇具中国特色,重点强调方案禁用的合并用药,严重影响试验方案的有效性、安全性,但方案未规定禁用的合并用药也不可任性使用,存在产生干扰因素的可能。


 

第二十一条  研究者和临床试验机构对申办者提供的试验用药品有管理责任。
(一)研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或者其他人员管理试验用药品。

 
 

药品管理方面,试验药房应有“药师”管理,临床科室可由“护士”保管。

 
 

第二十一条

(五)研究者应当对生物等效性试验的临床试验用药品进行随机抽取留样。临床试验机构至少保存留样至药品上市后2年。临床试验机构可将留存样品委托具备条件的独立的第三方保存,但不得返还申办者或者与其利益相关的第三方。

 
 

本条针对生物等效性试验的临床试验,做“生物等效性试验”的企业和机构,要提起重视并思考应对办法。

 

实施知情同意时,需要注意多种情况的不同处理。
 

根据我国国情,新版GCP强调相关的医疗记录应当载入门诊或者住院病历系统,基于此情况,不宜再设“研究病历”,而应尽快推广“电子病历”。CRF与源文件出现不一致,需做出“合理的解释”,如确需改动,要有“书面程序”,并得到研究者的认可。
 

 


 

第二十六条  研究者的安全性报告应当符合以下要求:
除试验方案或者其他文件(如研究者手册)中规定不需立即报告的严重不良事件外,研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件,随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。
研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读,并考虑受试者的治疗,是否进行相应调整,必要时尽早与受试者沟通,并应当向伦理委员会报告由申办方提供的可疑且非预期严重不良反应。

 
 

此次安全性报告相关要求,也与ICH GCP保持了一致,研究者要将SAE报告给申办者,申办者主要将现场出现及收集到的SUSAR提供给研究者并报告IEC。

 

 

申办者

 

 

在“申办者”部分的第一条,再次强调了GCP的宗旨,并根据中国的实际情况,提出了一些要求,如临床试验的研究和管理团队,在药品监督管理部门检查时,均应派员参加;盲法试验揭盲以后,申办者应当及时把受试者的试验用药品情况书面告知研究者,以保证受试者试验后的用药安全。

 

申办者作为临床试验数据质量和可靠性的最终责任人,工作和任务可以“转包”,但责任不能“转包”,选择研究者时,也应注意其资质、培训及经验,涉及医学判断的样本检测实验室,应当符合相关规定(《医疗机构临床实验室管理办法》)并具备相应资质,无关的检测、剩余的样本,也不能任性使用。

 
 

第四十五条  试验用药品的供给和管理应当符合以下要求:
(三)从受试者处回收以及研究人员未使用试验用药品应当返还申办者,或者经申办者授权后由临床试验机构进行销毁。
(四)申办者应当确保试验用药品及时送达研究者和临床试验机构,保证受试者及时使用;

 
 

药品的供给和管理应留意两个环节:回收环节,如剩余药品委托第三方回收,应加强监管,明确去向;不便携带运输者,可授权机构销毁;供给环节,只能“药等人”,不能“人等药”,真正“以病人为中心”。


 

第四十九条
(七)现场监查和中心化监查应当基于临床试验的风险结合进行。现场监查是在临床试验现场进行监查,通常应当在临床试验开始前、实施中和结束后进行。中心化监查是及时的对正在实施的临床试验进行远程评估,以及汇总不同的临床试验机构采集的数据进行远程评估。中心化监查的过程有助于提高临床试验的监查效果,是对现场监查的补充。

 
 

现场监查、中心化监查的内容与ICH GCP相似,远程监查、智能化管理等,值得探索、完善,监查的书面报告,虽未要求提交给研究者或机构,但发现的问题,应与研究者沟通,采取措施纠正。

 

关于稽查,药品监督管理部门根据工作需要,可以要求申办者提供稽查报告。

 
 

第五十三条  申办者应当保证临床试验的依从性。

(二)发现重要的依从性问题时,可能对受试者安全和权益,或者对临床试验数据可靠性产生重大影响的,申办者应当及时进行根本原因分析,采取适当的纠正和预防措施。若违反试验方案或者本规范的问题严重时,申办者可追究相关人员的责任,并报告药品监督管理部门。

 
 

这点对于申办者意义重大,并要求研究者及机构加强管理。

 

 

必备文件管理

 
 

第八十条  用于申请药品注册的临床试验,必备文件应当至少保存至试验药物被批准上市后5年;未用于申请药品注册的临床试验,必备文件应当至少保存至临床试验终止后5年。

 
 

与ICH GCP的差异主要在保存时间上,国内临床试验需遵照本国GCP,按照要求保存,若有变化建议及时与申办方沟通、约定,勿轻易销毁资料。

 
 

结  语

 

 

国内的临床研究发展日新月异,为顺应时代发展和行业需求,中国的GCP修订众望所归。在与ICH GCP逐步接轨的同时也存在一定差异,新版GCP根据国内实践经验提出了一些新的、特色的要求,需要申办方、研究者、伦理委员会、临床机构特别关注,认真学习,并结合实践修订工作流程和管理制度,落实新版GCP的要求,真正确保临床研究的质量。

 

©洪明晃教授课件

 

 

 
 




 

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