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研究视角 | “基于审评需要的现场检查”风险与效率的科学考量
发布时间:2019-08-07 点击次数:243 作者:亦弘商学院


导读:2019年6月24日,亦弘商学院组织开展了《批准前检查——基于风险和效率的科学考量》研讨会,分别以监管(检查及审评)和企业的多方视角,共同探讨基于风险和效率的批准前检查的科学考量。基于多视角的探讨,围绕新形势下“基于审评需要的现场检查”的概念及目的、风险考量要素、检查启动及时限要求、关于检查的沟通、检查的动态与否及内容、抽样检验的必要性、检查队伍等七个方面形成了共识。

 

 

1.从法规层面明确新形势下“基于审评需要的现场检查”的概念及目的

 

 

2017年12月,国家局发布《总局关于调整药品注册受理工作的公告》(2017年第134号)公告中提出“集中受理实施后,国家局新受理的药品注册申请,根据药品技术审评中的需求,由食品药品查验中心(CFDI)统一组织全国药品注册检查资源实施现场核查”。此公告的发布,预示着我国药品注册现场检查,由现行《药品注册管理办法》规定的每个注册申请均需进行研制现场和生产现场检查调整为“基于审评需要的现场检查”。但“基于审评需要的现场检查”的配套细则尚未出台且现行《药品注册管理办法》依然有效,因此亟待从法规层面明确“基于审评需要的现场检查”的概念及其目的定位。

 
建议将现行《药品注册管理办法》中的药学研制现场核查、生产现场检查与GMP检查合并,赋予新的检查概念—“基于审评需要的现场检查”,新概念的核心是基于风险开展现场检查。取消现行法规中药学研制现场核查及生产现场检查的概念。

 
建议“基于审评需要的现场检查”的目的包括:1)商业化生产的可行性,确保生产厂的质量控制系统完善且满足商业生产的需求,即GMP符合性;2)确认与申报资料的一致性:确认处方生产工艺以及分析方法与申报的临床批(或其他关键临床批次)CMC部分描述的一致,预计的商业化批量及设施是否与申报资料的一致。3)数据完整性:审计原始数据及电子文件,确定审评的有关数据是真实完整的。

 
对于检查中出现真实性问题的情况给予严重处罚,形成不敢为的态势;同时继续保留有因核查的类型,以解决真实性问题。

 

2.“基于审评需要的现场检查”应基于风险原则启动检查并对风险界定制定标准 


 
“基于审评需要的现场检查”应基于风险原则启动检查,风险的考量可从“产品、工艺、设施”三方面入手。同时建议对“产品、工艺、设施”的风险评估制定科学的原则和标准,尽可能做到量化评估。

 
对于产品风险,可考虑的主要因素包括:产品是否是新分子实体、是否是申请人在该领域的第一个产品、产品治疗疾病的严重情况、是否为短缺药品等。

 
对于工艺风险,可考虑的主要因素包括:原料药来源是否是高风险(如动物来源)、生产工艺复杂性、工艺新颖性、生产工艺与以前设施中所述的工艺有实质性差异等。

 
对于设施风险,可考虑的主要因素包括:与该产品相关的GMP检查情况、该场地历次检查的时间和结果,来自同一工厂的重大事件(产品召回),以及同时提交的其他申请情况,设备首次使用等。

 
除上述风险考量外,建议也应兼顾申请者接受的其他监管机构的检查结果情况。同时建议建立检查数据库,记录每个企业的产品、工艺及设施的检查情况,供审评和检查部门分享使用。

 

3.“基于审评需要的现场检查”应基于效率原则,将现场检查工作的启动与实施纳入注册申请审评审批总时限内


 
“基于审评需要的现场检查”的实施效率直接关系到公众用药的可及性与可获得性,为此欧美等监管机构均将现场检查纳入审评审批的总时限内加以管理。

 
FDA一般新药审评时限是10个月(加快审评是6个月),此时间包括从递交申请,审评,检查到批准的全部时限。FDA的检查一般是在审评中期通知申请人,企业也确保自身在完成PAI检查后有足够的时间去整改。FDA根据所有检查结果和审评结果做出综合结论,所有这些工作的时限是10个月或是6个月(加快审评)。

 
在欧盟,以集中审评程序(CP)申报的新产品GMP检查为例,CP审评时限总共是210天,包括检查在内。在120天,报告员和副报告员要做出是否需要检查的决定,然后请求EMA来协调检查事宜。在第180天检查官必须将GMP检查报告发给报告员和申请人。在第210天,EMA将综合评估报告(AR)发给欧盟委员会(EC)做出上市许可决定。欧盟GMP检查与审评同时进行。

 
建议我国的“基于审评需要的现场检查”也应基于效率原则,将现场检查工作的启动与实施纳入注册申请审评审批总时限内加以监管。

 

4.“基于审评需要的现场检查”的检查计划应及时告知申请人

 
 
我国创新药NDA的基本注册程序为:申请人在递交正式申请前,会申请与药审中心的沟通交流会,之后申请正式受理并开展药学审评及综合审评。目前在申报前的沟通交流、以及药学审评及综合审评完成前,申请人并不能被提前告知针对其生产厂的现场检查是否会启动、何时会启动,这为企业评估整体注册流程所需时间及上市策略制定带来困难。

 
FDA设有成熟的沟通机制,便于申请人与FDA保持紧密的联系和沟通。在其NDA申请正式递交之前和之后,尤其是当此项申请包含新技术、新工艺等情况时,FDA可以随时通过沟通了解相关新技术和新工艺,这会进一步促进FDA的审评和检查的技术提升。通过建立这种紧密而有效的交流机制,FDA会在收到申请后的很短时间内,决定是否进行检查,确定检查的重点与计划,并按程序及时告知申请人。与此同时,审评工作也会并行进行,互为补充但互不干扰,这将大大提高整体的审评效率,尤其有助于加快临床急需药品的上市进程。

 

5.明确“基于审评需要的现场检查”是否动态检查以及动态检查的具体内容 


 
建议不再将生产全过程作为动态的必须要求,可根据不同申请的风险评估结果,确定不同的动态检查要求,既能满足动态检查的目的,又能最大化的降低检查人员和企业的成本。

 

6.弱化产品上市对现场检查样品检验的依赖性,加快产品上市进程 

 
 
欧美在上市申请的现场检查时,均未把现场抽样检验作为上市批准的条件。

 
目前我国现场检查抽样检验的主要目的是确证生产线现场生产的样品是否检验合格。企业从开发到小试、中试、到技术转移,至现场检查时已积累数批至数十批的检验数据,样品是否合格是企业最为关注的,此时的官方检验的意义不大,建议取消现场抽样的官方检验,改为企业提供自检报告,进而加快新药上市时间。监管部门可根据产品的风险情况,将其列入上市后抽检计划,加强监管。

 

7.加强检查组的人员配置以及培训


 
“基于审评需要的现场检查”GMP的符合性是检查的核心目标,而审评人员了解产品和工艺的情况,因此检查组的人员应包括GMP专业检查员和审评人员。

 
检查组现场检查工作应紧紧围绕现场检查的目标定位开展,不能越位或错位。因此应加强检查组对检查目标的学习培训以及GMP法律法规、专业知识的培训,保证检查尺度的一致性。
 
 

小结

 
药品注册现场检查是药品申报上市的关键一环,也是药品注册管理中的一个重要步骤,它考验着审评与检查之间的无缝衔接,考验着药品监管系统整体配置资源的能力和效率,也考验着申请人注册管理的综合能力。我国药品注册现场检查还需在“风险”和“效率”的平衡中继续探索。



 
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