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沙龙干货 | 原辅包关联审评新规的理解与应对策略
发布时间:2019-08-23 点击次数:210 作者:亦弘商学院



我国原辅包关联审评审批政策从2016年的辅包关联到今年7月份出台的《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》, 不断趋于完善。亦弘五周年沙龙系列活动的第三期沙龙围绕“原辅包关联审评新规的理解与应对策略”的主题展开,以保证制剂质量、提高注册效率为核心,探讨新规的内涵及新规下原辅包登记以及制剂注册的应对策略。让我们一起重返现场,回顾沙龙精彩报告及讨论。


 

主旨报告


 

霍秀敏老师(亦弘商学院课程主席)通过精彩的报告,为沙龙与会者全面梳理了我国原料药、药用辅料及药包材监管的历史沿革,以及我国原辅包关联审评审批制度的发展。

 

 

一、我国原辅包监管历史沿革

 

 

1. 原料药监管历史沿革
 

(1)原料药监管相关法规

 

  • 《中华人民共和国药品管理法》(主席令第45号,2001年12月1日起实施)

 

 

 

  • 《中华人民共和国药品管理法实施条例》(国务院令第360号,2002年9月15日起实施)

     

  • 《药品注册管理办法》(局28号令,2007年10月1日起实施)

     

  • 《药品生产质量管理规范》(2010年修订,卫生部令第79号,2011年3月1日起施行)

     

  • CFDA《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号,2016年3月4日)

     

  • CFDA《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号,2016年5月4日)

     


 
  • 《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字[2017]42号,2017年10月8日)

     

 

  • CFDA《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》(2017年第146号,2017年11月30日)

     

 

  • NMPA《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年第56号,2019年7月16日)

 

 

(2)原料药监管历史总结

 

 

2. 药用辅料监管历史沿革

 

(1)药用辅料监管相关法规

 

  • 《中华人民共和国药品管理法》(主席令第45号,2001年12月1日起实施)

 

 

  • 《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》(国务院令412号,2004年7月1日起实施,第356项行政许可事项)

 

  • SFDA《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》(食药监注函[2005]61号,2005年6月21日)

 

 

  • SFDA《药用辅料生产质量管理规范》(国食药监安[2006]120号,2006年3月23日)

     

  • SFDA《关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知》(国食药监办[2012]212号,2012年8月1日)

 



 

  • 《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发[2015]44号,2015年8月9日)

     

  • CFDA《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》(2016年第134号,2016年8月10日)/ 总局《关于发布药包材药用辅料申报资料要求(试行)的通告》(2016年第155号,2016年11月23日) 

 

 

  • 《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》(国发[ 2017]46号,2017年9月29日,第14项)

 

  • 《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字[2017]42号,2017年10月8日)

     

  • CFDA《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》(2017年第146号,2017年11月30日)

 

 

  • NMPA《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年第56号,2019年7月16日)

 

 

(2)药用辅料监管历史总结

 


 

3. 药包材监管历史沿革

 

(1)药包材监管相关法规

 

 

  • 《中华人民共和国药品管理法》(主席令第45号,2001年12月1日起实施)

     

  • 《中华人民共和国药品管理法实施条例》(国务院令第360号,2002年9月15日起实施)

 

 

  • 《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》(局令第13号,2004年7月20日)

 

 

  • 《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发[2015]44号,2015年8月9日)

     

  • CFDA《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》(2016年第134号,2016年8月10日)/ 总局《关于发布药包材药用辅料申报资料要求(试行)的通告》(2016年第155号,2016年11月23日)

 


 

  • 《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》(国发[ 2017]46号,2017年9月29日,第15项)

     

  • 《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字[2017]42号,2017年10月8日)

     

  • CFDA《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》(2017年第146号,2017年11月30日)

 

 

  • NMPA《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年第56号,2019年7月16日)

 


 

(2)药包材监管历史总结

 


 

二、我国原辅包关联审评审批相关文件及其内涵

 

 

1. 相关文件

 

 

2. 原辅包关联审评审批的内涵及56号公告已解决的问题


 

“关联审评审批”的核心内涵是建立以制剂质量为核心、原辅包质量为基础的原辅包与制剂共同审评审批的管理体系。基于我国原辅包监管的历史发展,原辅包中存在多种历史状态,在既要确保制剂注册申请审评审批效率、又能基于科学和风险控制药品质量的情况下,如何保证多种历史状态的原辅包顺利转变管理模式?


 

截止至《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》的发布,在原辅包关联审评审批制度上明晰了药品生产链条上各自的责任和义务;体现了基于科学与风险的监管理念,提高了监管效率;解决了既不影响审评审批效率,又能顺利转换监管模式的问题。概括来说,从理念以及实操层面解决了很多问题:

 

  • 总体要求:原辅包登记人在登记平台上登记,制剂申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联;也可在制剂注册申请时,由制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料

 

  • 已获注册证的原辅包:由CDE将相关信息转入登记平台并给予登记号,登记状态标识为“A”

 

  • 安全性高的辅料:已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记(附件3名录,CDE负责动态更新)

 

  • 根据使用及风险细化了登记资料要求:药用辅料和药包材登记符合56号公告附件1、附件2资料要求

 

  • 明确了生产及监管要求:辅料参照《药用辅料生产质量管理规范》、包材参照《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》中所附《药包材生产现场考核通则》

 

  • 原料药进口通关、GMP检查:仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药,登记后可进行单独审评审批,通过审评审批的登记状态标识为“A”;登记人可在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等,用于办理GMP检查、进口通关等

 

以上图片及内容均引自霍秀敏老师在第十九期沙龙——“原辅包关联审评新规的理解与应对策略”的报告。

 

 

现场讨论

 

 

在陈震教授(郑州大学药学院教授/亦弘商学院研究员)的主持下,沙龙特邀嘉宾和与会人员探讨了原辅包关联审评新规的制度内涵,分享了实际面临的问题,讨论了应对策略。小编总结了部分共性问题的精彩讨论,分享给大家。

 

 

1.  原辅包备案管理和批准文号管理的本质区别

 

 

与批准文号管理相比,登记备案管理通过关联审评使原辅包质量与制剂质量充分关联,更加有利于落实原辅包质量服务于制剂的理念。登记备案管理制度设计的核心是通过界定各方的责任和义务,保证影响制剂生产和质量的原辅包质量信息可以在监管机构、制剂企业、原辅包企业之间及时、充分共享,保证原辅包企业能够基于制剂生产和质量的需要提供符合要求的原辅包。随着关联审评审批制度改革的逐渐深入,业界对于这一点的认识也在逐渐达成一致。实操层面的实施细则应当围绕此共识开展,例如可将备案资料分为保密部分和公开部分,在保护原辅包企业商业机密的前提下,从监管角度可进一步明确原辅包企业应当将原辅包的公开部分提供给制剂企业,以利于制剂企业理解原辅包的质量属性。同时,实施细则也要避免出现以备案管理之名行文号管理之实的情形出现,以切实发挥原辅包登记备案的制度优势。

 

 

2. 关于原辅包的变更管理

 

 

原辅包的变更总体上须基于风险进行管理,根据风险的大小设置不同的变更管理路径。与会人员主要关注的问题包括:

 

 

2.1原料药供应商的变更:不同来源的原料药可能采用不同的生产工艺、具有不同的质量属性,因此原料药供应商的变更可能会对制剂的生产和质量产生影响。现行《药品注册管理办法》附件四将原料药来源变更列为省局备案事项,有悖建立关联审评制度的内在逻辑,此类变更由国家局进行管理更为合理

 

 

2.2原辅包变更信息的告知:原辅包发生变更是有可能影响制剂生产和质量的,当发生变更时,除原辅包企业要评估对原辅包自身质量的影响外,还应及时告知制剂企业变更情况和评估结果,以便制剂企业能够以对制剂质量的影响为核心进行风险评估和质量研究。要保证制剂企业能够被及时告知原辅包变更信息,一方面是监管机构进一步强化要求,另一方面制剂企业与原辅包企业的沟通和商业合作也非常重要,通过商业合作约定原辅包变更之前须与制剂企业就变更事项进行沟通,在一定程度上依靠企业间自发的商业合作机制来解决告知不及时、不完整等问题。

 

 

2.3原料药变更与登记信息的衔接: 标识为“A”的原料药发生技术变更的,需按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请,经批准后实施。此类补充申请的受理方式,以及补充申请的审评结果如何与之前的备案管理信息衔接等,需要进一步明确。另外,建议在一段时间的实践后,进一步考量原料药变更采取审批制的必要性、程序的合理性,不断优化管理制度。

 

 

3. 原辅包的登记资料要求

 

 

原辅包资料无论是采用登记备案途径提交,还是与制剂资料一同提交,其技术要求应是相同的,企业无需纠结不同途径技术要求“高”或“低”的问题。针对与会者提出的我国对辅料的申报资料要求过高,一定程度上影响了辅料企业在我国进行登记的积极性问题,讨论认为申报资料格式是一种通用模板,企业应基于对自身产品的风险、工艺、质量及使用等情况充分理解的基础上,基于产品特点,对不适用的选项进行说明。监管机构也应不断总结完善各类型辅料的技术要求,以打消企业的顾虑,提升辅料企业在我国登记备案高质量辅料的积极性。

 

 

4. 已有批准文号的原辅包转入登记平台

 

 

根据新规,已有批准文号的原辅包自动转入登记平台,且登记状态标识为“A”,但需要按照登记要求提交资料,且承诺登记平台提交的技术资料与注册批准技术资料一致。但现实情况是,已有批准文号的原辅包与注册批准时相比多有变更,对于发生了变更的原辅包如何提交登记资料呢?与会人员探讨了三条可能的路径:

 

 

路径一:放弃原批准文号,按照最新的技术资料进行登记。通过单独审评审批的渠道获得标识“A”。

 

 

路径二:原辅包在转入登记平台之前提交变更的补充申请,通过变更申请后在登记平台提交新注册批准技术资料,并承诺一致。但目前基于批准文号原辅包企业没有提出变更补充申请的路径。

 

 

路径三:原辅包供应商在提交资料时将原批准资料以及变更研究资料一并提交,同时由制剂企业提出补充申请以启动原辅包的审评。

 

 

5. 进一步明晰原料药状态标识“A”的含义

 

 

新规对于原辅包数据库的状态标识仅有“A”和“I”两种。就原料药而言,“A”可能有多种情形,例如:a.登记备案后独立审评通过的仿制原料药;b.曾经取得注册证直接转为“A”但未按照当前技术要求重新进行审评的原料药;c.按照当前技术要求经关联审评通过的原料药。对于制剂企业而言,使用不同情形的原辅包其面临的注册风险是不一样的。为方便制剂企业选择已登记备案的原辅包,应对原料药状态标识“A”做进一步细分,以反映其真实情形。

 

 

6. 建立“可免登记的辅料目录”更新机制

 

 

在56号公告中,通过附件的方式列出了免登记的安全性高的药物辅料,并表明该目录名单由药审中心实时更新。与会者讨论认为,应建立名单的更新机制,包括更新的触发、启动、评估程序等,并在更新后及时发布告知企业。

 

 

小  结

 

 

从2016年8月辅包关联审评审批起,到2019年7月原辅包关联审评审批的进一步落地,原辅包关联审评审批的制度从无到逐步完善。但制度完善需要过程,历史问题的解决也需要过渡期,管理理念的转变也非一朝一夕,真正实现“原辅包质量关联制剂”需要监管部门、制剂企业、原辅包企业的共同努力。




 

 
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