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同学说 | 日常无菌风险控制:从物料源头抓起,贯穿于生产始终

作者简介

秦桂霞

 

 

山东华鲁制药有限公司质量副总裁

药品制造管理一班学员

 

毕业后一直任职于山东华鲁制药,曾担任大容量注射剂车间副主任、车间主任、质量保证部副部长、管理和生产部长、总经理助理兼企划部部长,2012年11月担任生产负责人,自2016年12月担任质量负责人。

 


 

阳春三月,伴着和煦的春风我又一次来到亦弘课堂,和同学们欢聚在一起,共同学习了“产品(技术)转移的启动和成功的要素”、 “API生产的风险评估”、“非无菌制剂生产的风险点及其控制”、“无菌制剂生产的风险点及其控制”等重要内容,每个主题内容我都感觉受益颇丰,对我以后的工作有很高的指导意义。使我受益最大的是“无菌制剂生产的风险点及其控制”的系统学习,让我对无菌药品的生产尤其是无菌工艺,从整体上有了更加清晰的认识和把控。

 

 

我公司主要生产最终灭菌产品。在最终灭菌的产品中,产品在灭菌前的微生物已经被控制在了一个比较低的范围内,采用经过验证的工艺灭菌后,SAL可以较容易的达到10-6。而非最终灭菌产品在料液进入容器内后,不再做灭菌处理,所以要保证每一个环节包括环境、药品、内包材、组件等都经过除菌,满足无菌工艺要求。

 

另外,我公司也拥有一条非最终灭菌的小容量注射剂生产线,料液配制在C级,经过0.22μm除菌过滤,在A/B环境下灌装至经过灭菌的玻璃安瓿中。虽然是间断式生产模式,但公司从厂房环境控制、无菌工艺控制等方面做足了功课。通过结合本课程的学习,我认为在所有影响无菌生产的条件中,科学合理的厂房设计、工艺设计是基础,公共系统、除菌过滤、培养基模拟灌装试验等验证是保证,日常风险控制是关键。

 

 

对于日常无菌风险控制,我认为应从物料源头抓起,贯穿于生产始终。

 

供应商的审计重点

 

对供应商的审计应重点关注生产过程对微生物污染和细菌内毒素的防控措施,采购标准中微生物不超过100CFU/g,并不得检出致病菌(大肠埃希杆菌)。

 

生产环境控制

 

在确保经验证的空调系统良好运行的情况下,应精心设计好环境监测方案,当A/B级微生物超出警戒线或C级超出行动线时,应该对菌种进行鉴别,怀疑出现特殊微生物时进行鉴定。我公司也建立了菌种库并在不断持续完善,通过与传统方法相结合,可以得出污染源来自哪种微生物。后期通过对环境监测数据的回顾分析,做好CAPA。

 

生产设备控制

 

设备存在料液残留或微生物的可能,这会对产品带来风险。那么在CIP和SIP中应尽可能详细的对操作过程尤其是关键参数进行明确,清洁灭菌的最长周期不得超过验证时的期限,否则应重新进行清洁消毒效果的验证。清洁灭菌过程中产生的偏差要做到及时报告处理。

 

人员管理

 

据FDA数据分析,非最终灭菌制剂人员污染占据总污染比例的95%。每人每天掉落的颗粒有107-109个,人身携带的微生物有2-3个/cm²,一个穿着无菌服的人在无菌室下缓慢的运动会产生105-106个/分钟的0.5μm的微粒,而不规则的剧烈运动会产生107个/分钟甚至更多。因此,尤其要对这一最大污染源做好控制:

 

  • 生产操作人员应养成良好的卫生情况并具备卫生学、微生物学的相关知识;

  • 应制定严格合理的更衣程序,并有完善的监管制度,例如表面微生物的监测;

  • 生产工艺及岗位SOP的设计应尽可能减少人员动作;

  • 厂房、设备的维护人员进入洁净区应有明确的SOP支持和约束。

 

 

无菌控制没有底限,我们应借助先进的管理方式和思维,通过持续的风险评估,不断提升无菌保证水平,确保始终如一地生产出符合预定用途的无菌产品。

 


 

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